Mol Cell Proteomics. | Mapping Spatio-temporal Microproteomics Landscape in Experimental Model of Traumatic Brain Injury Unveils a link to Parkinson’s Disease

期刊：Molecular & Cellular Proteomics

发表时间：June 16, 2019

通讯作者：Michel Salzet，Isabelle Fournier

一.  概述

作者在大鼠不同脑区域构建中度受控皮质损伤模型（CCI），并在受损后不同时间段使用

空间分辨的蛋白质组学检测技术来观测创伤性脑损伤（TBI）中蛋白的量和质的改变。发现了已知与帕金森病（PD）有关的主要蛋白质家族的过度表达，（例如同侧黑质中的GPR158，HGMB1，突触结合蛋白和谷氨酸脱羧酶），因此揭示了TBI后帕金森病的潜在易感性。

二.  研究背景

创伤性脑损伤（TBI）在全球的死亡率和发病率高，其特征为外部物体向头部的力传递，导致神经病理损伤和功能障碍。一直以来，都有致力于修复TBI的机制研究，如神经保护，神经血管再生和神经修复，但这些研究都缺乏对受损微环境中发生的分子机制的充分理解。因此更好地了解损伤后大脑区域发生的分子机制、制定TBI预后的创新策略显得格外重要。

有学者认为TBI与其他几种神经退行性疾病有关，如帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD），有研究表示TBI让5至7年内发生PD的风险显著增加44％。回到本研究，在小鼠CCI模型中，syn-突触核蛋白在损伤后30天显示受黑质中的小胶质细胞调节，而黑质中截短形式的syn-突触核蛋白的聚集和积累，以及多巴胺能神经元的连续丧失是PD的标志。

综上，本文利用空间分辨的微量蛋白质组学技术、体外分区实验以及生物信息学对接实验，评估了空间分辨微量蛋白质组学数据，重新描述TBI病理生理学变化，表明TBI分子变化与PD病理生理学倾向之间存在强烈相关性。

三.  实验设计

2. Experimental Cell Lines： NR8383

四.  研究结果

1.     空间解析的微蛋白质组学分析揭示了时间点特定的蛋白质组阶段

A) 对306种蛋白质进行的分层聚类显示了5个主要聚类，B) TBI的前10天内进展的蛋白质过程的4个主要阶段，聚类与阶段相对应关系如下：

1）phase1- cluser1、2：这一阶段蛋白质在损伤后第3天和第7天降低，然后在第10天再次升高。包括正常细胞呼吸的几种蛋白、与细胞内的脂质转运和能量产生过程相关蛋白。

2）phase2- cluser4：这一阶段蛋白质在损伤后1天开始，在随后的3天和7天内继续其上调，在10天再次降低至与对照组的相似。主要包括凝血过程相关及参与急性炎症的蛋白质。

3）phase3- cluser5：在该阶段，检测到参与凋亡执行阶段的几种蛋白质。

4）phase4- cluser3：这一阶段蛋白质（主要涉及再生、星形细胞增生和髓鞘再生）与损伤有关，在撞击后3天才表达，在撞击10天后仍保持高表达。

2.     对黑质的微量蛋白质组学研究揭示了PD相关蛋白的上调

1）热图（下）为撞击后3天同侧和对侧半球的黑质上进行的空间分辨的微量蛋白质组学实验中检测到的蛋白质的LFQ值的层次聚类分析。

2）对PD的靶向蛋白质通路分析，发现GPR158和HGMB1在损伤后表达明显增加，而它们又可能与syn-突触核蛋白相互作用，后者的聚集和积累是PD的标志。

1. 3.     棕榈酰肉碱诱导巨噬细胞的炎症作用和星形胶质细胞的再生

1）基于LFQ值的层次聚类分析的热图对应从用棕榈酰肉碱和不用棕榈酰肉碱刺激的巨噬细胞中提取的蛋白质。揭示了棕榈酰肉碱能诱导巨噬细胞的炎症作用和星形胶质细胞的再生。

文章亮点：

作者通过应用空间分辨的微量蛋白质组学分析进行的轻度TBI的时空研究，揭示了大脑的可塑性因子。在受伤后10天，大脑试图在蛋白质组水平上重新补偿到非受伤状态。这揭示了酰基肉碱脂质家族在炎症和相关分子机制中的核心作用。这项研究还提出了关于TBI如何在更长的空间距离影响大脑其他区域的新见解，例如黑质能为涉及TBI和PD的临床观察提供分子支持。

作者：阳梦如

文章引用：

doi:10.1074/mcp.RA119.001604

文章链接：https://www.mcponline.org/content/18/8/1669