生物制剂时代的SpA研究正站在十字路口_Appel,Sieper2009

中信国健临床通讯

2009年第1期

	生物制剂时代的脊柱关节炎研究正站在十字路口： 影像学、病理学和结构破坏
			Heiner Appel, MD		Joachim Sieper, MD
		Current Rheumatology Reports 2008;10:356–363. Corresponding author Joachim Sieper, MD Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Gastroenterology, Infectiology, and Rheumatology, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany. E-mail: joachim.siper@charite.de
强直性脊柱炎(AS)的特征是两个关键的病理学表现，即骶髂关节和脊柱的炎症以及通常发生于脊柱的新骨形成并可能导致骨融合。所以，我们必须认识到AS结构破坏不同于类风湿关节炎。TNF拮抗剂能有效抑制炎症，其疗效表现为症状和体征、关节功能、CRP以及MRI的改善，并有可能抑制侵蚀性关节破坏。然而TNF拮抗剂不影响已经破坏的骨发生骨化，因为它们不抑制成骨细胞。抑制新骨形成过程中的其它靶点能否治疗进展型AS尚有待进一步研究。目前，预防结构破坏的重要手段可能应该是早期诊断AS并积极给予有效的抗炎治疗。
前言 脊柱关节病(Spondyloarthritides, SpA)包括强直性脊柱炎(AS)、反应性关节炎、炎性肠病相关关节炎/脊柱炎、银屑病关节炎/脊柱炎。这些疾病的主要相关性包括：与HLA-B27关联，共有临床症状(例如炎性背痛)，外周受累关节有相似模式(不对称性下肢受累)，可出现骶髂关节炎、脊柱炎、附着点炎、葡萄膜炎。SpA也可分类成脊柱受累为主型、外周关节受累为主型，这两种类型的患者群之间约有20%～30%的重叠。最受关注的是SpA的患病率与患者总人群中HLA-B27之间的密切相关性。这种强相关提示除了HLA-B27之外，某些特别的环境因素和/或其它遗传因素也是SpA发生所必需的[1]。 AS是最严重的一种SpA，其结局也最糟糕。据推测其患病率约为0.2%～0.9%，通常在30岁左右发病[2]。最近有报道该疾病的男女性别比约为2:1[2]。该病主要症状之一的背痛通常就是炎性背痛，它的特征是晨僵、活动后可改善[3]。超过90%的患者的首个受累关节是骶髂关节。在疾病演进过程中，整个脊柱可发生脊柱炎、椎间盘炎以及椎骨间关节炎。继发于脊柱炎症之后的新骨形成可导致全脊柱强直。诊断AS通常采用纽约改良版标准，其中规定一定要有放射学证实的骶髂关节炎[4]。最近，我们提出一个观点，即放射学骶髂关节炎是骶髂关节结构破坏后发生炎症所致，而非单单由炎症本身，那些放射学前或没有放射学骶髂关节炎的患者，像放射学证实的骶髂关节炎患者一样，他们只是处于同一疾病的不同时段而已[5]。与此相应，脊柱关节炎国际评估组(ASAS)最近同意修订分类标准，将中轴型脊柱关节炎涵盖早期以及进展性的类型。这一新分类标准有望在2008年年底发布。在各种炎性风湿性关节炎疾病中,首发症状距离疾病确诊之间延时最长的是AS。从各国报道来看，延迟诊断约7年[6]。除了我们需要早期疾病分类标准之外，基层医院医生(Primary Care Physician)还需要能从大量下腰背痛患者中甄别出中轴型SpA的筛选参数。我们最近测试了基层医院医生所用简单筛选参数，在他们所推荐来的患者中符合中轴型SpA诊断的约占45%[7]。 在已被证明能有效改善AS脊柱症状和体征的药物中，仅有NSAIDs[8]和TNF-alpha拮抗剂[2]。已证实，获准治疗AS的TNF拮抗剂(如, 英夫利昔单抗[9]、依那西普[10]和阿达木单抗[11])能有效改善AS体征、症状和功能，能降低CRP，MRI证实它们能抑制骶髂关节和脊柱的炎症[12]。 在疾病演变过程中，至少有50%患者出现脊柱韧带骨赘，这是导致长期功能残障的主要因素。所以，随着近来在早期诊断、诸如MRI等影像学技术方面的进展，以及新型高效TNF拮抗剂的问世，为我们了解炎症与新骨形成之间的关系提供了机遇，也提出了其必要性，同时也为在这两个过程中寻找治疗靶点提供了机会。
影像学 通常我们采用放射学技术检测诸如骨侵蚀、新骨形成等发生于骶髂关节与脊柱的结构性破坏。发现骨侵蚀最佳时机是在疾病早期(例如，放射学2级骶髂关节炎[4]或脊柱Romanus损伤[前端脊柱炎])。疾病后期，这些征像要么不再出现，要么被新骨形成所遮掩。所以骶髂关节和/或脊柱的结构破坏评分方法，如BASRI(Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index)[13]和mSASSS(modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score)[14])，主要用于检测诸如韧带骨赘等新骨形成。就群体水平而言，新的韧带骨赘形成约需2年[15]，然而就个体而言，韧带骨赘可以更快形成。与放射学相比，CT能更好地看清结构性破坏，但由于显著增加放射性而不常应用[16]。 在辅助AS早期诊断以及监测炎症活动性方面，MRI技术推动更大。目前研究关注的是活动性骨炎症改变。未来研究必须判定MRI对诸如骨髓脂肪变或骨侵蚀方面的检测和分级能力。由于MRI不能很好地分辨钙化骨，所以该技术不大会用于搜索韧带骨赘。 AS活动性炎症的MRI检测，通常采用对比增强矢状位T1加权快速自旋回波序列，或矢状位短时反转回复序列(STIR)[17]。ASAS最近就如何定义活动性骶髂关节炎的MRI阳性发现取得共识，并计划于2008年年底发表。该定义在包括了各种中轴型SpA的新版ASAS分类标准中占有重要一席。该定义的最重要部分是关于软骨下骨髓水肿的检测。对活动性炎症性脊柱损伤的定义研究工作还在进行中。另外还有人在研究有关骶髂关节与脊柱活动性损伤的量化评分[16,18-20]，这些评估已经用于检验TNF拮抗剂治疗SpA骨炎症的疗效。而且，各种MRI技术的广泛应用已经毫不含糊地显示，SpA疾病过程是起始于骨和软骨的分界面。 全身MRI技术使我们得以证明骨髓水肿存在于多处中轴和外周关节，以及临床症状很轻的病人也存在脊柱炎症[21-25]。
病理学 有两个关键的病理学发现决定了AS特征，它们分别是骶髂关节与脊柱的炎症、可能导致骨融合的新骨形成，这些主要发生于中轴关节。炎症可以诱导疼痛和关节僵硬感、新骨形成以及最终导致椎骨间强直，造成AS患者功能残疾。 对于AS发病机制阐明而言，详细了解AS炎症部位的免疫病理学是非常关键的。日益增多的证据提示，AS与类风湿关节炎截然不同，炎症首要受累对象不是滑膜，近来就此已有较多讨论[26-28]。一些作者提示附着点炎也许可以解释所有免疫病理发现，前者是肌腱、韧带或关节囊在骨的附着部位[28]，这些部位由纤维软骨和骨组成。然而已有争论质疑是否临床与病理学的方方面面都能用附着点炎来解释[26-29]，或者附着点炎只不过是一种更泛化机制中的一部分而已。对已有文献进行综述后，Maksymowych展示了炎症首发部位位于软骨与骨的分界面的相关证据，炎症部位包括但不限于附着点。相关支持文献有来自椎间盘[30]、股骨头[31]、骶髂关节[32,33]以及胸骨柄胸骨关节[34]的组织病理学研究，结果提示骨与软骨分界面的软骨下炎症(软骨下骨炎)可能是AS免疫病理的首发部位，可以不涉及附着点。其中有一篇有趣的论文，是Bywaters和Olsen于1968年报道对一位伴有髋关节炎的21岁AS患者进行尸检的研究[31]。髋关节放射学检测显示该患者股骨头和髋臼中央有侵蚀，组织病理学分析发现团状组织从软骨下骨髓侵入髋臼与股骨头的软骨。 我们在用组织病理学分析AS患者股骨头软骨下急性炎症损伤时，有很多有趣而重要的发现[35]。在AS患者中，与没有软骨覆盖的区域相比，仍有软骨覆盖的区域的软骨下T细胞数量显著增多，而在RA患者中却未发现这种显著差异。我们采用微血管密度来测评血管再生，与RA和骨关节炎患者相比，AS患者的血管再生显著增强。对AS股骨头软骨覆盖区域内骨与软骨分界面处的骨吸收灶内破骨细胞集落数量进行计数，AS患者的这一计数显著高于AS和OA患者[35]。所以，我们推论炎症与软骨存在之间有联系，一旦软骨破坏，炎症似乎就消失了。这一概念进一步得到了用MRI研究AS急性炎症所得结果的支持。多个研究一致报道了软骨下骨髓水肿是炎症所致的一种结果，它们研究了AS患者多种关节，包括骶髂关节[21,25,36,37]、股骨头[21,27]、胸骨柄胸骨关节[21,38]、膝关节[29]以及肩关节[40]。 我们还研究了AS患者腰椎关节突关节(zygapophyseal joint)的炎症组织病理学特征[41]。在该研究中，我们证明椎骨关节突关节也受AS炎症侵害。引人注目的是，在长期重症患者中，即使某些显著强直的脊柱中仍有活动性炎症。我们在伴有持续炎症的结构破坏处发现T细胞、B细胞和新血管形成，这为该疾病的发生可能涉及多种免疫学机制提供了证据[41]。 在比较AS患者椎骨关节突关节组织病理学以及MRI分别发现的骨髓水肿时，我们可以看到它们之间有很好的相关性。然而，某些患者虽然病理学检查呈阳性，MRI却未发现急性炎症损害，这可能是由于仅有一定数量单个核细胞浸润、骨髓水肿一定存在，或者是技术水平有限。有文献证明，4mm间距的MRI断层很可能捕捉不到急性炎症损伤，而矢状位摄片也难以用于评估关节突关节[42]。 尽管过去的10到20年间进行了广泛的研究，炎症如何被激发以及HLA-B27与可能衍生于细菌的抗原在发病过程中如何相互作用，至今尚不清楚[1]。最终治愈这种慢性炎症性疾病取决于更清晰地阐明发病机制。但是，免疫组化分析发现TNF-alpha是AS患者骶髂关节中介导炎症的一种重要细胞因子[3]，这也促成了首批TNF拮抗剂治疗强直性脊柱炎的临床试验[9,43]。 尽管对于炎症与新骨形成之间的联系知之甚少，但是有关话题已有广泛讨论。50年前发表的一些组织病理学研究有助于我们进一步理清AS患者病理学事件发生的顺序。加拿大病理学家Cruickshank[30]描述了AS患者不同部位骨骼的炎症与新骨形成的特征，这些部位包括椎间盘、胸骨柄胸骨关节和耻骨联合。他在这些病变关节观察到了一种共有模式。浸润细胞以单个核细胞为主的急性或亚急性骨炎构成了早期病变，随后发生的是纤维软骨和骨广泛地被纤维组织替代。在疾病晚期，这些关节破损处几乎总是由成骨细胞所致骨化组织所填充，但此时未发现炎症。他非常漂亮地证明了侵蚀性破坏在前纵韧带所造成的后果，即纤维组织替代了椎间盘的大部分以及邻近近椎体。在这些病理切片所观察到的生发中的韧带骨赘正是由于纤维填充物发生骨化的结果。 根据这些发现我们不禁要问，AS的新骨形成是侵蚀性破坏之后修复机制的一部分，或者过多成骨仅仅是一种正常过程的一部分。为了弄清楚这个问题，我们用免疫组化分析了AS患者椎骨关节突关节的新骨形成，并与来自OA脊柱炎患者的标本进行对比。有趣的是，按每高倍镜视野成骨细胞数量以及骨保护素(OPN)阳性以及骨钙素(osteocalcin)阳性成骨细胞所占比例，骨关节炎患者与强直性脊柱炎患者相似[44]。 基于这一发现以及Cruickshank的广泛组织病理学分析，我们提出设想，脊柱新骨形成可能是结构破坏后正常修复机制的一部分，结构破坏起因可以是炎症、机械负荷(通常是由于椎间盘退行性病变)或其它机制。很显然，新骨形成量的多少是有个体差异的，这也许是遗传决定的，但对于炎症性和退行性脊柱病而言的确如此。 软骨内骨化(endochondral ossi且cation)是可以导致骨增殖和脊柱强直的另一种病生过程[45,46]。由骨化而形成的骨壳能把完好保留的关节软骨包围起来[47]。进而，通过非特异的软骨内骨化过程来去除软骨。这一过程甚至可以在没有炎症的情况下发生。所以，在没有炎症的情况下，有多种机制可以导致强直；然而，这些机制的共同点是之前已经存在结构性破坏灶(这可能由炎症所致)。
炎症与新骨形成之间的关系：分子机制 组织病理学发现炎症与新骨形成之间的负相关，与近来功能性研究发现是一致的，后者显示炎症本身也可抑制骨增殖[48,49]。促炎细胞因子，如TNF-alpha，通过诱导表达Dickkopf-1(DKK-1)而引起骨吸收，DKK-1会抑制WNT信号途径，后者为成骨细胞的生发和新骨形成传递信号[50]，并增强核因子-kappaB受体激活物配体(RANKL)的表达，RANKL是骨吸收的潜在刺激素，它能与破骨细胞表面RANK相结合而发挥作用[51]。如果DDK-1受到抑制，WNT信号将诱导新骨形成并促进表达OPN，OPN会阻断RANKL介导的骨吸收[50]。所以，在骨增殖发生之前，炎症必须消失或者达到最小化；最重要的是，TNF拮抗剂完全不会抑制骨增殖，在小鼠关节炎模型中它们通过抑制TNF-alpha对成骨细胞的作用来促进新骨形成，在该动物实验中依那西普虽然有效抑制了炎症但未能阻止新骨形成[46]。
图1. A, MRI检测急性前端脊柱炎的一个椎骨单位(采用STIR序列；白色区域代表骨髓水肿)。B, MRI检测AS患者的慢性病变(采用T1加权序列)。C, 放射学摄片分析AS患者伴有韧带骨赘的一个椎骨单位。D-F用图画形象地描述了对应于图A-C的组织形态学发现。D, 急性炎症。大量单核细胞浸润(黑色箭头)，而且微血管密度很高(白色箭头)以及很多成骨细胞(短虚线箭头, 小梁骨上有多核细胞)正在破坏该椎骨单位的骨结构。E, 组织修复。展现炎症所致骨破坏灶内的慢性病变，伴有纤维母细胞(黑色箭头)的纤维性修复组织，仍有高密度微血管(灰色箭头)，单核细胞仅有少量，破骨细胞密度不高(短虚线箭头)。F, 新骨形成。伴有微血管(灰色箭头)、纤维母细胞(短虚线箭头)的纤维组织被成骨细胞(黑色箭头)所形成的新骨所取代，图中显示了从椎骨缘(vertebral edge, VE)生发韧带骨赘并替代了纤维组织。
强直性脊柱炎的结构性损害 基于以上所示推理，AS发生了两阶段结构性破坏[52]。首先，炎症(图1A和图1D)导致侵蚀性结构破坏(图1B和图1E)，之后由修复组织来填充骨缺损(图1B和图1E)。第二阶段，修复组织骨化(图1C和图1F)。如果该区域不再有炎症，那么骨化会更容易。有趣的是，炎症自发性游走常可见于AS[52]。这一发现与RA有显著不同，RA的典型炎症是持久性的。这也许正是新骨形成是AS而非RA的特征。正如前面提到的，放射学不是检测早期侵蚀性损害的理想之选，MRI的T1加权也许能更好地分辨这些慢性损伤[21,25]。 为了证明这一假说，对于存在软骨下骨髓水肿的早期中轴型SpA患者，在发生侵蚀性结构破坏之前，应采用MRI进行多次随访(例如每三月一次)，能每1到2年行一次放射学检查就更理想了。目前，尚无此类研究来验证这一假说，但是这应该是近期研究优先考虑的。 近来有三个研究将MRI所见基线时椎体活动性炎症性损伤与2年后放射学发现的新发韧带骨赘或既有韧带骨赘增大关联起来[53-55]。尽管存在一些关联性，在一些没有活动性炎症的椎体角也发生了韧带骨赘，如果考虑到这些长病程AS在入组时可能就已经存在侵蚀性破坏，那么对前述发现就不会感到惊讶了[图1E)。在这种情形下，破坏灶骨化是正常结局(图1F)。进而，由于AS炎症通常是波动性的[52]，虽然基线时没有炎症，但在2年随访期间发生炎症还是有可能的。 但是，新骨形成究竟是炎症所致破坏之后的一种逻辑上的后果，还是炎症与新骨形成之间呈部分或完全解离[56]，相关争论还在继续。 治疗能预防或阻断强直性脊柱炎的结构破坏吗？ TNF拮抗剂治疗传统方法无效的活动性AS是这类慢性炎症性疾病的一大重要突破。任何一种已获批准的TNF拮抗剂治疗AS时，约有一半的患者能获得病情改善50%的疗效。对于病程更短的患者，该数字更可高达70%～80%[57,58]。最近一研究甚至报道病程小于三年的早期中轴型SpA(包括没有放射学骶髂关节炎的患者)，治疗后所获缓解率接近55%[59]。已有MRI研究证实，尽管某些病人的脊柱炎症尚未完全消退，但总体骶髂关节的活动性炎症得到持续抑制[60]，短期或长期治疗后患者CRP水平恢复正常。而且，在持续应用TNF拮抗剂的前提下，患者关节功能和脊柱活动度获得持续改善并多年稳定[61]。与其它慢性炎症性疾病(如RA或克罗恩病)相比，TNF拮抗剂治疗AS更加有效[62]。 尽管疗效突出，棘手的问题仍有待解答：TNF拮抗剂是否能防止AS的结构破坏，应当如何定义结构破坏。正如前述，目前评估脊柱损害采用的是mSASSS对放射学摄片所发现的破坏进行评分，用它主要是测量腰椎和颈椎的新发生韧带骨赘和之前已存在骨赘是否增大[14]。最近有2个研究报道尽管英夫利昔[64]或依那西普[63]治疗2年但部分AS患者韧带骨赘仍有进展，与未经治疗的相匹配历史对照组(historical control)相比，该对照组来自OASIS队列，(译者注：此型对照是一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时间用某种方法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。这是一种非随机、非同期的对照研究)，治疗组的中轴放射学获益并不显著。我们曾提出观点认为一旦侵蚀灶已经形成，TNF拮抗剂不会抑制受损骨/软骨的骨化过程(图1E)[52]。考虑到结构破坏的不同阶段(图1)，如果在图1E所示阶段之后启用治疗，那么任何一种TNF拮抗剂都不会抑制这种修复组织骨化或韧带骨赘的增长。所以，如果在此阶段启动治疗，就会看到炎症与新骨形成之间的分离现象。然而，如果尽可能早地开始治疗——在侵蚀性破坏发生之前(正如图1D所示炎症阶段)——并且炎症被有效抑制，那么韧带骨赘的形成就有可能被长期阻止。这也暗示显著进展期患者在长期治疗时，韧带骨赘进展会放缓，因为治疗会阻断新发生韧带骨赘。但是，正如上文曾提出的构想，只有在早期患者中进行临床试验才能证实这一假说。 如果TNF拮抗剂治疗的显著进展期患者出现韧带骨赘继续增长，那么另一个问题就冒出来了，即抑制新骨形成是否应该是治疗的另一个目标。有趣的是，就在TNF拮抗剂治疗后韧带骨赘仍有小幅增长的那个临床试验中[64]，治疗组机体功能和脊柱活动性所获改善仍能长期维持稳定[65]。因而，有人提出如果脊柱功能保持良好，那么这种放射学的微弱进展并不具有临床意义，他们还认为脊柱功能是AS的一个更重要结局参数，尤其是未发生新的结构性破坏的时候[66]。但是，如果能抑制WNT信号途径的某些具有潜在价值的目标分子，诸如OPN或骨成形蛋白(67,68)，这也许能阻止患者进一步的新骨形成。有研究报道非甾体类抗炎药持续治疗2年多，可减缓AS患者的韧带骨赘进展[69],这也许是由于抑制前列腺素导致破骨细胞的活化受到抑制。 结论 我们必须以不同于看待RA的眼光来审视AS的结构破坏，后者侵蚀性破坏之后有新骨形成。尽管TNF拮抗剂能非常有效地抑制炎症，但是它们不能阻止已经发生的破坏灶的骨化。为了阻止结构破坏所应采取的最重要手段，也许应该是早期诊断、有效抑制中轴型SpA患者的炎症。
致谢 陈盛 (上海仁济医院风湿病学科)译校本文
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Published online:
2015-07-06