论文名称:A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer

论文发表时间:2012年,nature medicine

背景:BIM的活性对于TKI药物发挥抗肿瘤活性有着重大作用。

目的:查找TKI在激酶变异驱动肿瘤中出现应答异质性的原因(有的病人高效,有的病人无效)

做法:通过二代测序手段发现了BIM缺失多态性在TKI耐药性病人的存在。通过一系列的方法来验证BIM缺失会导致TKI耐药的机制和对症方针。

结果:

1.通过对4名慢性骨髓白血病(CML)病人(3名病人对TKI耐药)的测序结果分析,发现BIM缺失多态性(2号内含子),并且缺失的长度和位置都是一样的(下图中的位置hg38基因组为标准)。

P145和P440来自同一个病人的不同取样部位。

K562是CML细胞系,无BIM缺失多样性。

2.BIM缺失多态性造成的影响:由于3号染色体包括一个终止子和polyA,如果2号内含子的缺失,很有可能导致bim转录本更多的停留在exon3为止,而exon4会被无视掉,exon4是BIM活性的必须结构域。

之前的研究已经证实exon3和exon4是不会同时出现在同一条转录本上。

下图是BIM的基因结果和常见的转录本

下图是含有exon3转录本和含有exon4转录本的比率:

纵坐标为E3:E4

横坐标:两类:第一类,没有bim缺失的;第二类,有bim缺失的

可以明显看出,bim缺失的cell中E3:E4的比率会大大提升,即E3转录本数量会大大增加。

3.BIM缺失多态性对CML细胞的TKI耐药性的影响和BH3替代剂的作用:体外研究,imatinib对CML细胞系(无bim 缺失)和改造cml细胞系(有bim缺失的影响),以及BH3替代剂的救济作用。

第一个样本:无bim缺失

第二个样本:bim缺失,杂合子

第三个样本:bim缺失,纯合子

在第一个样本中,随着Imatinib的剂量上升,BIMEL(带有EXON4)的表达量上升。

BIMEL的表达量在三个样本中的顺序:1>2>3。

下图:肿瘤细胞凋亡率和BIM 缺失的关系

做法:取了CML的原代肿瘤细胞进行培养,并用imatinib和BH3替代剂ABT-737进行刺激。

WT:是无bim缺失的病人

Carriers:BIM缺失的病人

在只有imatinib的情况下,Carriers比WT拥有更低的肿瘤凋亡率,即carriers组对imatinib有耐药性。

无论是wt或是carriers组在有ABT-737存在的情况下,都能增强imatinib对肿瘤细胞的凋亡。

4.如何检测bim缺失

目前没有看到现成软件,可以自己用blastn编写个脚本。

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