KRAS基因

一个是KRAS1,位于chr6 短臂上,是一个“假基因”,它不能被转录成RNA,故没有功能的

另一个是KRAS2,位于chr12 短臂上。。是“真基因”,是能够转录、并且翻译成蛋白的,是有生物学活性的。188个aa,它的分子量是21.6KD。

KRAS在细胞生长的信号调控中,起着一个枢钮的作用。

上游的EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4等细胞表面受体,在接收到了外界信号之后,会通过RAS蛋白,把信号传递到下游

而KRAS是RAS蛋白中的重要一员,KRAS基因的突变,会直接影响到针对EGFR基因的抗肿瘤药物的疗效。同时KRAS基因是否有突变,也是肿瘤预后的一个重要指标。

RAS基因家族当中,还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。KRAS、NRAS和HRAS,都参与细胞内的信号传递。

如下:正常信号通路,,,,和被激活的下游信号蛋白,包括:Raf蛋白家族PI3K蛋白、PLC-ε、RALGDS、TIAM1、RIN1,这些下游蛋白。

    

根据统计发现,

  • 在胰腺癌当中,61%有KRAS突变;
  • 在结肠癌当中,43%有KRAS突变;
  • 在子宫内膜癌当中,21%有KRAS突变;
  • 在肺腺癌当中,26%有KRAS突变。

也就是说,在上述4种癌症中,有高比例的KRAS基因突变。

在KRAS的基因突变中,97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。

有KRAS激活突变的肿瘤病人,预后一般也不太好生存期往往会明显短于那些没有KRAS激活突变的病人。

所以是否有激活突变,对预判EGFR抑制剂类的药物(的治疗)是否会奏效,很重要。故对KRAS基因的激活突变的检测,已经是肿瘤靶向药物的重要伴随诊断之一。

 BRAF关于黑色素瘤的靶向基因

BRAF位于chr7 长臂上。它编码一个766个aa的蛋白质。它的蛋白质是一个丝氨基、酪氨酸激酶。

BRAF属于RAF基因家族。同属于RAF基因家族的,还有ARAF(基因)和CRAF(基因)。

BRAF刚刚翻译出来是一个蛋白质单体。两个单体蛋白会聚合成一个二聚体

可以是2个BRAF蛋白的单体,组成一个二聚体,

也可以是一个BRAF蛋白单体与一个CRAF蛋白单体、或者ARAF蛋白单体组成一个二聚体。

BRAF蛋白,是细胞生长信号,从表皮细胞生长因子--EGFR--开始,传递到细胞外调节蛋白激酶--ERK--为止的,一个中间环节。

正常情况下,细胞生长因子,例如:

  1. 表皮细胞生长因子—EGF,结合到表皮细胞生长因子受体--EGFR--上;
  2. EGFR被活化,然后激活下游的RAS蛋白;
  3. RAS蛋白再激活RAF蛋白;
  4. RAF蛋白激活MEK蛋白;
  5. MEK蛋白再激活ERK蛋白;
  6. ERK蛋白进入到细胞核内部,再激活下游的各种蛋白,启动下游的各种基因的转录;让细胞进行增殖、分裂。

从RAF到ERK这一段信号通路,有一个专有名词,叫MAPK通路。“mitogen activated proteinkinase”,就是“丝裂原活化蛋白激酶通路”。这个信号通路与细胞分裂、增殖有紧密的关系。

  • 在人的后天长出来的痣当中,70~80%有BRAF基因突变;
  • 在恶性的黑色素瘤当中,40~60%有BRAF基因突变。

在正常情况下,BRAF蛋白只有被RAS激酶磷酸化之后才有了激酶活性。 但当BRAF基因发生活化突变之后,它就不管上游信号通路是否给它激活指令,突变的BRAF蛋白一直都处于激活状态。

所有的BRAF致癌基因突变中,最重要的是:BRAF的第600个氨基酸残基,从缬氨酸残基(V)变成谷氨酸残基(E),即V600E突变。这可以让BRAF蛋白一直处于活化的、有激酶活性的状态。

BRAF的V600E突变,占了所有肿瘤BRAF突变病例当中的95%以上

目前的研究表明,黑色素瘤对威罗菲尼、或者达拉菲尼产生耐药性的原因有:

  • 第1,NRAS的突变活化

  • 第2,CRAF的过量表达

  • 第3,BRAF V600E蛋白的过量表达

  • 第4,MAPK信号通路当中,处于BRAF下游的MEK或ERK基因发生活化突变或者发生过量表达

  • 第5,MAPK之外的别的通路被活化,例如:PI3K通路发生活化突变

 PI3K-AKT通路

这个信路通路,对于肿瘤的发生非常重要。

PI3K/AKT信号通路所受到的多种因素的调控。

首先说,正向的调节因素。

PI3K可以被受体酪氨酸激酶RTK激活。RTK是一个大的受体激酶家族。这个家族包括了:EGFR、PDGF-R、IGF-1R、NGFR、FGFR、VEGFR。这些受体酪氨酸激酶都可以磷酸化PI3K。

活化的RAS蛋白也可磷酸化PI3K。而RAS蛋白本身是被受体酪氨酸激酶所激活的,所以(RAS)也可以认为是受体酪氨酸激酶对PI3K激活的另一条支路。

负向的调节因素:主要是PTEN蛋白。

PI3K/AKT对下游的调控:::AKT的调控方向,是刺激细胞增殖,同时抑制细胞凋亡。

 

第1,就是调控mTOR通路。AKT抑制TSC2,从而间接地活化RHEB;活化的RHEB进一步活化mTORC1(mTOR)复合物;再激活S6K;S6K可以通过结合到核糖体的大亚基上,激活核糖体,促进各种蛋白的翻译,让细胞快速生长。

第2,是与BAX蛋白结合。BAX能够在线粒体上打洞,进而引起细胞的凋亡。但是当AKT与BAX相结合之后,BAX就失去了在线粒体上打洞的能力。这样AKT就抑制了细胞的凋亡。

第3,是加速FOXO蛋白的降解。FOXO蛋白能够启动细胞的凋亡,而AKT可以把FOXO蛋白磷酸化。被磷酸化后的FOXO蛋白,就会被泛素连接酶连接上泛素基团。带了泛素基团的FOXO蛋白,就会被纳入泛素化蛋白降解途径,被降解掉。这样AKT就可以通过加速FOXO蛋白的降解,来减少细胞进入凋亡程序

第4,AKT可以抑制P21蛋白。P21蛋白的作用是让细胞静止,不进行细胞增殖。那么AKT可以通过抑制P21蛋白,把细胞从静止状态给释放出来,进行细胞扩增。

第5,P27蛋白可以让细胞停止在G1期。那么,AKT可以抑制P27蛋白的功能,让细胞进入细胞周期,进行增殖

第6,GSK3可以促进细胞的凋亡,而AKT可以抑制GSK3。这样,AKT就减少了细胞的凋亡

PIK3CA的突变,分成两种。

  • 一种是该基因的拷贝数异常增加;
  • 另一种,是发生能够让PI3K蛋白不依赖上游信号,就可以持续保持激活状态的点突变。

主要的激活点突变有三种:E542K、E545K、和H1047R。这3种激活点突变,占了所有PIK3CA突变当中的80%以上。

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